La storia ruota intorno ad Amanda Ripley che indaga sulla scomparsa della madre ambientato nell'anno 2137, cioè 15 anni dopo le vicende della Nostromo. Amanda per scoprire la verità su sua madre si reca sulla stazione spaziale Sevastopol, ed è qui che comincia l'incubo.
La stazione spaziale è fondamentalmente un labirinto di corridoi e nonostante le missioni siano abbastanza lineari si potrà ritornare in qualsiasi momento in dietro e ricontrollare tutte le zone già esplorate.
Sulla Sevastopol ci saranno anche alcuni fortunati sopravvissuti ma tenderanno a essere piuttosto ostili dato che anche loro vogliono sopravvivere a tutti i costi.
Come nel primo film di "Alien" ci sarà un solo Xenomorfo a darci la caccia e ci rimarrà attaccati addosso sempre, non ci darà momenti di riposo e dovremmo sempre controllarci le spalle, nonostante avremo con noi il rilevatore di movimento questo non ci aiuterà molto, sapremo quando l'Alien è vicino e così avremo tempo per scappare o trovare un nascondiglio o creare diversivi per distrarlo.
In Alien Isolation insomma non si punta sull'azione ma sulla furtività, il ritmo del gioco è molto lento, o meglio ti suggerisce prudenza poiché si muore facilmente, questo non significa che non ci sono armi, potremo trovare pistole o lanciafiamme e potremo creare oggetti come kit di pronto soccorso.
L'uso delle armi sarà utili solo per difendersi dai sopravvissuti ma ogni piccolo rumore attirerà l'attenzione dell'Alien che sarà praticamente impossibile da abbattere o ferire, si potrà allontanarlo momentaneamente solo con il lanciafiamme.
Parlando dello Xenomorfo la sua intelligenza artificiale è malvagia e imprevedibile (anche troppo imprevedibile) questo causerà una serie di morti che si susseguiranno all'infinito fino alla fine del gioco, l'Alien non vi darà tregua e ogni angolo o rumore attirerà la sua presenza, non mancheranno gli enigmi con un piacevole aspetto retro anni 80 come lo è tutta l'ambientazione di gioco.
Il gioco è interamente in prima persona e già dalla sua presentazione sembra aver convinto anche i non-fan della serie cinematografica di Alien, chi invece è fan della serie o solamente patito per i Survival horror troverà di che divertirsi ed essere sventrato da uno xenomorfo tante e tante volte.